摘要
R/RcHL患者在auto-HCT失败后接受纳武单抗治疗，大多数患者表现出持久的缓解。研究结果证实，对于没有获得客观缓解的患者，甚至部分疾病进展的患者，仍可从PD-1抑制剂中获益。
背景
自体造血细胞移植（auto-HCT）失败后的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/RcHL）患者的预后通常较差，中位总生存期（OS）仅2年多。既往有研究报道，维布妥昔单抗（BV）在auto-HCT治疗失败后的R/RcHL患者中显示出了疗效，其客观缓解率（ORR）达75%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。部分患者经BV治疗后达到完全缓解（CR）可持续5年以上，但大多数患者在BV治疗后1年内需接受其他治疗。因此，对于auto-HCT失败后的R/RcHL患者亟需新治疗方案以控制疾病。
cHL患者普遍存在9p24.1位点的基因突变，导致肿瘤细胞表面PD-1配体PD-L1和PD-L2过表达。PD-L1和PD-L2通过与PD-1结合从而下调T细胞免疫功能导致肿瘤细胞免疫逃逸。纳武单抗（Nivolumab，一种全人源化抗PD-1单克隆抗体）能阻断PD-1信号通路，释放被抑制的T细胞，激发抗肿瘤免疫应答。
在一项I期临床研究（NCT）中，纳武单抗治疗23例R/RcHL患者，其中20例（87%）获得客观缓解。基于以上结果，研究者开展了一项国际、多队列、II期临床试验——CheckMate(NCT)旨在评估纳武单抗治疗auto-HCT失败后R/RcHL患者的疗效和安全性。研究数据发表在JCO杂志上，现介绍如下。
方法
该研究是一项多中心、单臂临床试验，纳入者是年龄为18岁以上、经活检确诊为R/RcHL。来自欧洲和北美的34个研究中心的患者被分配到3个队列中，A队列：未接受过BV治疗的患者；B队列：auto-HCT治疗失败后接受BV治疗的患者；C队列：auto-HCT治疗前/后接受BV治疗的患者。排除标准包括自身免疫性疾病、第一次使用纳武单抗治疗前21天内接受了放疗或auto-HCT、纳武单抗治疗前接受过auto-HCT或免疫检查点抑制剂治疗。
主要研究终点为客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括持续缓解时间（DOR）、PR和CR的频率及持续时间等。预先指定探索性分析的指标还包括PFS、OS等。
研究结果
在年8月至年8月间，总共纳入例患者，其中例接受纳武单抗治疗。各队列的基线特征基本相同，中位年龄34岁。截止至年12月，中位随访时间为18个月，A、B和C队列的中位随访时间分别为19、23和16个月。40%的患者继续接受治疗。A、B和C队列的患者接受纳武单抗中位次数分别为32、32和27。其中C队列有7例患者因持续CR而停止治疗。
疗效
总体患者ORR为69%，其中16%的CR和53%的PR患者。A、B、C队列ORR分别为65%、68%和73%，获得CR的患者分别为29%、13%和12%。超过95%的患者肿瘤负荷降低，见图1。
图1A、B、C队列患者治疗后肿瘤负荷变化情况
总体患者平均DOR为16.6个月，A、B和C队列的平均DOR分别为20.3、15.9和14.5个月，如图2所示。总体患者中位第一次客观缓解时间为2.1个月，A、B和C队列DOR分别为20.3、15.9和14.5月。
图2A、B、C队列患者的DOR
总体患者的中位PFS为14.7个月，A、B、C队列PFS分别为18.3、14.7和11.9月，见图3。3个队列患者的中位OS尚未观察到，1年OS为92%，A、B、C队列1年OS分别为93%、95%、90%，见图4。
图3A、B、C队列患者的PFS
图4A、B、C队列患者的OS
安全性
与药物相关的不良事件包括疲劳（23%）、腹泻（15%）和输液相关反应（14%）；最常见的3-4级药物相关不良事件为脂肪酶升高（5%）、中性粒细胞减少（3%）和ALT升高（3%）；共有29例患者死亡，死亡原因包括疾病进展（n=18）、异体移植相关（n=5）、多器官功能衰竭的非典型肺炎（n=1）、外周T细胞淋巴瘤（n=1）、脓毒症（n=1）、继发于肺孢子菌肺炎的急性呼吸衰竭（n=1）以及心脏骤停（n=1），另外有1例病因未明。所有的死亡病例认为与研究药物无关。
17例（7%）患者因药物相关不良事件中断治疗；最常见的是肺炎（2%）和自身免疫性肝炎（1%）。12%的患者发生严重的药物相关不良反应，包括输液相关反应、肺炎、胸腔积液和发热。最常见的免疫介导不良事件为甲状腺功能减退/甲状腺炎（12%）和皮疹（9%）。其中有14例（6%）患者因免疫介导不良事件中断治疗。
结论
这是迄今为止关于PD-1对血液系统肿瘤疗效和安全性随访期最长的II/III期临床试验研究。
纳武单抗在大多数患者中表现出持久的缓解。在不同的研究队列中，可观察到无论是既往治疗无效的患者，还是先前接受过BV治疗的患者，均能持续获益，这种获益不依赖于是否获得CR。研究结果证实，对于没有获得客观缓解的患者，甚至部分疾病进展的患者，仍可从PD-1抑制剂中获益。
综上所述，大多数R/RcHL患者在auto-HCT后接受纳武单抗治疗可长期获益。
参考文献：
NivolumabforRelapsed/RefractoryClassicHodgkinLymphomaAfterFailureofAutologousHematopoieticCellTransplantation:ExtendedFollow-UpoftheMulticohortSingle-ArmPhaseIICheckMateTrial.
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