出生于中国上海市的诺贝尔奖得主百岁寿星
——隆重庆贺年诺医奖得主埃德蒙·费希尔教授百年华诞
摘要：年4月6日（农历三月十四日，若按中国人传统习俗过农历二月十八日生日则对应于公历3月11日）是出生于中国上海市的年诺医奖得主埃德蒙·费希尔教授的百年华诞，他作为现健在诺奖得主中年龄最大的百岁寿星而耀映诺坛。年克雷布斯和费希尔首先破译并描述了可逆蛋白质磷酸化作用以及随即发现蛋白质激酶和蛋白质磷酸酶，他们的研究成果可提供困扰人类的一些疾病的根本性起因的重要线索，为推动生命科学的进步和发展做出突出贡献，这是分子生物学（其三大支柱是微生物学、生物化学和遗传学）发展史上继发现DNA分子双螺旋结构（.04.25）之后的又一个里程碑事件。简明扼要地介绍了埃德蒙·费希尔先生生平、主要学术成就与贡献、与中国的深厚渊源以及所获荣衔与奖项，同时还论及了诺奖得主中的长寿寿星问题。
埃德蒙·费希尔先生生平与家庭成员
瑞士和美国（双重国籍，参见文献[1]P“US/Swi”）生物化学家和分子生物学家埃德蒙·亨利·艾迪（昵称）·费希尔（简称费希尔，又译为费雪、费歇尔、费舍尔、菲舍尔，EdmondHenri"Eddy"Fischer，年移居美国，年入籍美国，见图1）于年4月6日（农历二月十八日，星期二，属相：申猴，星座：白羊座。年版《中国大百科全书》将其出生日误为“.04.26”，实属不该）出生于中国上海公共租界（又称英美租界，ShanghaiInternationalSettlement）一个父亲持瑞士护照、母亲持法国护照的父系犹太人家庭，其宗教信仰情况不明。其母蕾妮（RenéeFischer，néeTapernoux）是法国籍瑞士裔非犹太人，20世纪初随双亲从法国经河内（东京/Tonkin是越南古地名，在-年法属印度支那时期，Tonkin常被西方人用来指代以河内为中心的越南北部地区，越南人称其为“北圻”），最后落脚于上海。其父奥斯卡（OscarFischer，重度吸烟者，死于肺结核病）是一位新闻记者，瑞士籍奥地利裔犹太人，在维也纳获得法律和商学博士学位后，带着满腔热忱从那里也来到上海发展。奥斯卡和蕾妮在上海相识、相恋并于年代初喜结良缘。费希尔上有2个哥哥，在家中行三：大哥拉乌尔（RaoulFischer，年生于上海）毕业于瑞士联邦理工学院（ETH，爱因斯坦的母校），获工程学位，后成为一名机械工程师；二哥乔治斯（GeorgesFischer，亦生于上海）毕业于英国牛津大学，获法律学位，后成为一名律师。费希尔一生共结婚过2次：年与瑞士人奈丽（NellyFische，néeGagnaux，年病逝）结婚，育2子：长子弗朗索瓦（Fran?oisLouisFischer）和次子亨利（HenriPierreFischer），他的2个儿子又各育1子。年10月与来自加利福尼亚州西北部洪堡德县（Humboldtcounty）沿海城市尤里卡市（Eurekacity）的贝弗利（BeverleyFischer，néeBullock，逝于年）结婚，未育。贝弗利与前夫生育的独女保拉（PaulaDanlickerTubbsBullock）跟随妈妈和继父共同生活。费希尔掌握多种语言（法语、英语、德语和汉语上海话等），才华横溢，性格开朗，平易近人，睿智幽默，风趣善谈，酷爱音乐，喜欢天文学。晚年因听力衰退而耳背，需要借助于助听器才能与人交流沟通。姓氏“Fischer”亦拼做“Fisher”，源出古英语“fiscere”，意为“捕鱼”或“渔夫”。文献[2]P“我的母亲出生在RenéeTapernoux，跟随她的父母从法兰西经越南来到中国”，这是对原文“Mymother，bornRenéeTapernoux，hadarrivedfromFrancewithherparentsviaHanoi.”的严重误译，主要错误是将出生时的人名误作出生时的地名，出现这种低级误译实属不该。“born”后面若是出生地名，理应写作“bornin”。
费希尔的主要学习经历：年7岁时和2个哥哥一起被父母从上海送回到日内瓦湖畔夏太尼莱（LaChataigneraie）的一所大型寄宿学校就读，因与父母天各一方而在其幼时的记忆中蒙上些许阴影。年进入男校日内瓦高级中学（CollègedeGenève，现名CollègedeCalvin）就读，年获瑞士联邦政府认可的高中毕业证书（MaturitéFédérale），被日内瓦音乐学院（GenevaConservatoryofMusic）录取，在奥伯特（JohnnyAubert）的指导下习钢琴，曾一度梦想成为一名音乐指挥家，此后音乐（包括演奏钢琴）在其一生中始终扮演着重要角色。年少时便崇拜法国微生物学家和细菌学家巴斯德，受少时科学梦想和兴趣偏好的驱使，秉承“科学更重要”的信念，决定放弃职业音乐家的梦想而成为微生物学家，细菌学教授乔达特（FernandChodat）以微生物领域当时在瑞士职业前途狭窄为由而劝阻他改学化学，于是在“二战”开战后不久便转入日内瓦大学（UniversityofGeneva，）理学院化学系，前2年主修无机化学，后2年主习有机化学，同时还辅修生物学，年获该大学化学BS和生物学BS双学士学位，年获该大学化学工程师（IngénieurChimiste）文凭（一种职业资格证书），年以论文《猪胰腺α?淀粉酶的纯化和分离》（Lapurificationetl?isolementdel?alpha-amylasedepancréas；Purificationandcrystallizationofhogpancreasaamylase）获该大学有机化学/生物化学ScD（另说：PhD）。化学系系主任、瑞士有机化学家库尔特·迈耶教授（KurtHansMeyer，-）是其博导，在攻读博士学位期间他致力于研究猪胰腺淀粉酶的提纯，成功地结晶出猪胰腺α?淀粉酶。年是日内瓦大学成立周年，同年5月26日费希尔在该大学理学院科学2号楼（ScienceIIbuilding）的一次访谈中表示：我很确定，库尔特·迈耶若不是早逝，他将以高分子化学方面的成就与施陶丁格/CH（共获74人次诺化奖提名）分享年诺化奖。实际上，这句话是带有浓厚个人感情色彩的，因它与事实相距甚远：库尔特·迈耶从未获得过诺奖提名。
费希尔的主要工作经历和职衔：-年任日内瓦大学有机化学实验室助理，-年任职于瑞士国家基金会（SwissNationalFoundation），-年任洛克菲勒基金会（RockefellerFoundation）博士后研究员（researchfellow），期间年作为日内瓦大学生物化学无俸讲师（privatdozent，又称privatdocent，即编外教师）讲授过酶学课程。“-/53年任日内瓦大学化学系酶学教师”的说法有误。在获得瑞士博士后奖学金以后于年初赴美，初任加州理工学院（Caltech/CIT）生物部（DivisionofBiology）研究助理（researchassociate），在美国生物化学家博苏克（HenryBorsook，-）实验室从事血红蛋白合成工作。受华盛顿大学（西雅图）生物化学系创始主任（任期：-年）诺赖特教授（HansNeurath，-）之邀，同年随即加盟该大学，先后出任生物化学系（当时该系只有7名教职员工）助理教授（-）、副教授（-）和教授（-）。年起任荣退教授，年起任哈佛大学医学院（HMS）生物化学、生物物理学和医学中心（CenterforBiochemicalandBiophysicalSciencesandMedicine）伯特和瓦利客座讲席教授（BertandKugieValleeVisitingProfessor）。文献[3]P15“从年至今，他（指费希尔）一直担任诺贝尔奖评选委员会委员”的说法是完全错误的，他只是获诺奖后具有法定的固定诺奖提名资格而已。
酶学及相关知识简介
生物是具有动能的生命体，包括动物、植物和微生物3大类。蛋白质（旧称朊，protein）是生物体内普遍存在的一类重要的有机大分子（即高分子，macromolecules，主要由元素C/H/O/N组成），主要由20种不同氨基酸结合而形成多聚体（一类长链多肽高分子化合物）。蛋白质和核酸同为生物体内最基本的物质，担负着生命活动过程中各种极其重要的功能。蛋白质是生物体的物质基础，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的主要承担者。细胞内信息传递和调控是一切生命现象的基础。各种氨基酸在形成蛋白质以后被称为残基。蛋白质是生命的结构和功能基础，在生命活动中除不具备遗传信息功能以外，几乎参与生命的每一个过程，如新陈代谢、物质转移和细胞通讯等。为了紧密地完成上述过程，蛋白质本身的功能必须受到严格的调节。蛋白质的调节主要通过2种方式来实现：①数量机制：通过蛋白含量的增加或减少来影响生物学功能。②结构调节：通过蛋白质空间结构的变化而参与细胞功能的调节，这种调节机制更为快捷而有效。蛋白质结构调节的方式较多，其中最为重要和普遍的就是可逆蛋白质磷酸化修饰，即蛋白质特定位点（3种含羟基的磷酸化氨基酸分布情况：丝氨酸占90%、苏氨酸占9.9%、酪氨酸占0.1%，其他氨基酸都是微量）通过添加或去除磷酸基团来调节蛋白质的活性，这一发现后发展为蛋白质磷酸化组学，从而使得人们对许多生理调节机制有了全新的认识与理解。可逆蛋白质磷酸化几乎调节着生命活动的每一个过程，如细胞的生长和分化，具体到基因复制转录调控、蛋白质合成调控和代谢调控，分子识别和信号转导，肌肉收缩和扩张，肿瘤发生以及包括学习记忆在内的神经活动等都与蛋白质磷酸化密切相关。
实现可逆蛋白质磷酸化调节机制的关键是发现了作用完全相对的磷酸酶（去磷酸化）和激酶（磷酸化）的存在。可逆蛋白质的磷酸化和去磷酸化是生物的一种基本调节机制，这只是一种外在表现，决定这一调节机制更深层次的原因是生物体内普遍遵循的反立法则，这一法则在生物体内的体现，起决定作用的是DNA的对应互补和DNA的双链反向互补。[4]
酶学（enzymology）是研究酶的分离纯化、化学性质、催化机制、生物学活性、意义及应用的一门生物化学分支学科。酶学是生物化学的中心内容之一。
酶（旧称酵素，enzyme）是生物体内产生的具有催化功能（即酶的活性）的蛋白质，作为生物催化剂在生物化学中担负主导作用。根据催化剂的反应类型不同，分为氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶（裂解酶）、异构酶和合成酶（连接酶）6大类。生物体内的化学变化几乎都是在酶的催化作用下进行的，酶的作用具有极高的催化效率和高度的专一性（特异性）。
激酶（kinase）是催化从高能供体分子（如腺苷三磷酸ATP=adenosinetriphosphate）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的酶，这一过程称为磷酸化。接受磷酸基团的可以是蛋白质（含酶）、氨基酸、脂质、糖类和核苷等受体（acceptor，不同的受体具有特异的结构和构象。配体是指对受体具有识别能力并能与之结合的物质）化合物中的羟基、羧基等。通常按激活剂（活化剂）的不同，激酶分为3大类（合称AGC家族）：①激酶A：由环腺苷酸cAMP（cyclicadenosinemonophosphate）激活。②激酶G：由环鸟苷酸cGMP（cyclicguanosinemonophosphate）激活。③激酶C：由钙离子Ca2+、钙调蛋白（即钙调素，calmodulin）和某些磷脂（如DAG和IP3等）等激活。在酶学分类上，激酶属于转移酶类中的EC2.7亚类。如果受体分子是多肽链氨基酸残基中的活性基团（通常为羟基），一般将这种酶称为蛋白质激酶PK（proteinkinase），[5]它又分为5类：丝/苏氨酸蛋白质激酶、酪氨酸蛋白质激酶、组氨酸蛋白质激酶、色氨酸蛋白质激酶和天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白质激酶。蛋白质激酶的作用就是催化细胞内蛋白质磷酸化而被激活，它是最大的激酶族群，对生物体代谢起着调节作用。cAMP依赖的蛋白质激酶A（PKA=cAMP-dependentproteinkinaseA）是一种结构最简单和生化特性最清楚的蛋白质激酶。PKA是重要的生物体细胞信号转导（又作信号传导，signaltransduction）因子，在机体脂类代谢调控中发挥着关键作用。蛋白质激酶G（PKG，年被发现[6]）除能催化多种功能蛋白质磷酸化来调节细胞代谢以外，还能催化核转录因子CREB（cAMP-responseelementbindingprotein，即cAMP效应元件结合蛋白质）和IKB（I-Kappa-B）磷酸化调节转录，以促进细胞生长和增殖。蛋白质激酶C（PKC）的作用则更为广泛，它是信号转导途径的主要介质，同时也是细胞增殖、生长、分化、衰老、凋亡等生理过程的关键性调节因子。机体的许多疾病如糖尿病、高血压、心力衰竭、哮喘、癌症（含白血病）、神经退行性疾病[如帕金森综合症、阿尔茨海默病AD（Alzheimerdisease，65岁以前发病者称早老性痴呆，65岁以后发病者称老年性痴呆）和肌萎缩性（脊髓）侧索硬化症ALS等]以及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）等都与PKC的活性变化相关。PKA/PKG/PKC和钙离子/钙调素依赖性蛋白质激酶II（CaMKII=Ca2+/calmodulin-dependentproteinkinaseII）均属于丝/苏氨酸蛋白质激酶家族，在体内广泛存在。蛋白质酪氨酸激酶PTK（又称酪氨酸蛋白质激酶/TPK，proteintyrosinekinase）催化酪氨酸残基上的磷酸化，按PTK是否存在于细胞膜受体而分为非受体型和膜受体型。
磷酸酶（又称磷酸酯酶，phosphatase，属水解酶类EC3亚类）是一种能够将对应底物去磷酸化的酶，即通过水解磷酸酯类将底物分子上的磷酸基团去除，然后生成磷酸根离子和自由的羟基。按作用时所需酸碱度，分为碱性磷酸酶和酸性磷酸酶；按其作用底物，分为磷酸单酯酶和磷酸二酯酶。已发现的蛋白质磷酸酶分为2类：一类是特异催化蛋白质丝/苏氨酸磷脂键水解的蛋白质磷酸酶PP（proteinphosphatase），另一类是特异催化蛋白质酪氨酸磷脂键水解的蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP（又称酪氨酸蛋白质磷酸酶/TPP，proteintyrosinephosphatase），它与通常的磷酸酶家族的结构不同。[7~9]蛋白质磷酸酶的作用就是催化细胞内蛋白质去磷酸化而被失活。PP1、PP2A和PP2B同属于丝/苏氨酸蛋白质磷酸酶中的PPP（phosphoproteinphosphatase）家族，此后又陆续发现这一家族新的亚族：PP3、PP4、PP5、PP6和PP7，PP2C则属于镁离子依赖的PPM（Mg2+-dependentproteinphosphatase）家族，PP1催化亚基的三维结构迟至年才被成功解析。[10]
激酶和磷酸酶的作用正好相反：前者是通过添加磷酸基团来实现被磷酸化（即活化，phosphorylation），后者则是通过去除磷酸基团来实现去磷酸化（即钝化，dephosphorylation），它们在一个可逆动态过程中以相反的方向进行工作。可逆磷酸化（reversiblephosphorylation）是一种控制细胞蛋白活性的生化机制，非活性蛋白和活性蛋白构象（构型）之间转换是通过变构效应的可逆共价修饰机制实现的，其中最重要的就是可逆蛋白质磷酸化和去磷酸化，这2个精致而复杂的过程均需酶来调节。研究表明，生物信号在细胞内传递的基本和主要方式是蛋白质激酶催化蛋白质磷酸化和蛋白质磷酸酶催化磷蛋白去磷酸化，即可逆蛋白质磷酸化作用。有报道称，科学家们在哺乳动物细胞中已发现蛋白质激酶种（其中蛋白质酪氨酸激酶种），蛋白质磷酸酶种。
另有一类同样催化产物为磷酸化合物的特殊酶却不是激酶，而被称作磷酸化酶（phosphorylase，属转移酶类EC2.4亚类）。磷酸化酶催化添加1个来源于无机磷酸的磷酸基团到受体分子，如糖原磷酸化酶GP（又以发现者的名字命名为柯里酶，glycogenphosphorylase，属转移酶类EC2.4.1.1亚类，其激酶称GPK，其磷酸酶是GPP），其实是1个葡萄糖基转移酶。[11]胰岛素可以导致葡萄糖氧化并在肌肉和肝脏中转化成糖原，而肾上腺素的作用则刚好相反——可以降低肌肉和肝脏中的糖原，糖蛋白是一种复合蛋白。磷酸化酶b（钝化形式，即处于缺乏磷酸修饰的失活状态，有ATP时会被激活）和磷酸化酶a（比磷酸化酶b多带1个磷酸基，活化形式，即处于带有磷酸修饰的活性状态，无ATP时便是活化的）以2种可互换（可逆）的形式存在，前者需要5-AMP用于酶活性，而后者则在没有核苷酸的情况下就是活性的。
第一信使（firstmessenger）是指由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质（即各种胞外信号分子，又称细胞外因子），即负责细胞间信号传递的一类分子。胞外信号分子不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转导机制实现信号传递。第一信使主要有多肽类（如细胞因子、生长因子GF=growthfactor、淋巴因子、胰岛素）、神经递质（neurotransmitter，如乙酰胆碱、多巴胺DA/dopamine、去甲肾上腺素、5-羟色胺=血清素、神经肽等多肽。年诺医奖的获奖成果是证实神经脉冲是通过神经末稍释放的乙酰胆碱来实现）、氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、谷氨酸、甲状腺素、肾上腺素）、类固醇激素（如糖皮质激素、性激素、内分泌激素）、脂肪酸衍生物（如前列腺素）和气体分子（如NO、CO、H2S）等。第二信使（secondmessenger）是指胞外第一信使与其特异受体结合后，通过信息跨膜传递机制激活的受体刺激膜内特定的效应酶或离子通道，而在胞浆内产生的信使物质，它是因激素刺激细胞后在细胞内转导信号的一类分子。这种胞内信号分子起到将胞外信号转导和放大而变为胞内信号并延续信号传递的作用。从分子生物学意义上讲，胞内信号传递过程是以可逆蛋白质磷酸化为基础的，是以一系列蛋白质的构象和功能改变为基础的级联反应。第二信使主要有核苷酸类（如cAMP、cGMP、cGAMP）、脂类衍生物（如DAG、IP3、神经酰胺Cer/ceramide=脑酰胺）和无机离子（如Ca2+）等。有人将DNA结合蛋白质称作“核内第三信使”，以区别于位于胞质内的其他各类信使。它负责核内外信号传递，是一类可与靶基因特异序列相结合的核蛋白，能调节基因的转录水平，发挥转录因子的调节作用。
可逆蛋白质磷酸化的发现及其机理拓展研究和应用前景
克雷布斯于年获伊利诺伊大学香槟分校（UIUC）化学BS，本来他已迷恋上有机化学，但基于经济方面的考量（因父亲意外早逝，且上有2个哥哥也在读书，故家庭经济拮据），因获得医学院奖学金而改学医，年获华盛顿大学（圣路易斯）医学院MD（美国和英国的大学对MD学位没有毕业论文和论文答辩的硬性要求，即攻读者无需进行科学研究。[12]临床型医学博士MD学位获得者可以继续攻读科研型医学博士PhD学位）。因他的化学背景和兴趣，年从海军军医和培训岗位退役后被华盛顿大学（圣路易斯）生物化学系的柯里实验室录用，师从柯里夫妇/PM32/33（因对糖原代谢和生物调节机制的深入研究并发现糖原磷酸化酶而获奖，他俩证实GP具有双向调控机制，即GP存在2种可相互转化的类型：GPb和GPa，但他们并未弄清楚两者之间的本质区别。GP是首个被发现受磷酸化调节的蛋白质）从事有关鱼精蛋白和兔肌磷酸化酶相互作用机制方面的博士后研究，历时2年他便被生物化学所展现出来的美妙世界所倾倒，毅然放弃令人羡慕的高薪临床内科医生职业而选择基础科研做为自己的终生职业。年克雷布斯被诺赖特教授招募至华盛顿大学（西雅图）生物化学系，历任助理教授（-）、副教授（-）和教授（-），-年转任加州大学戴维斯分校（UCD）生物化学系创始主任和教授，年重回华盛顿大学（西雅图）任医学院药理系主任和教授（迟至年年近八旬才关闭自己的实验室），-年兼任霍华德·休斯医学研究所（HowardHughesMedicalInstitute）研究员（investigator）。
年费希尔在抵达西雅图6个月以内便开始与同事克雷布斯携手紧密合作（两人自此成为终身挚友），共同研究糖原磷酸化酶的作用机理，想弄清楚它们是如何被磷酸化和去磷酸化的。克雷布斯了解柯里夫妇的工作，熟悉哺乳动物骨肌磷酸化酶，知道肌肉中的磷酸化酶需要腺苷酸AMP（adenosinemonophosphate，ATP失去末端2个磷酸根后的产物）作为辅助因子；而费希尔在博士后研究期间曾纯化过马铃薯磷酸化酶，发现该酶活性并不依赖于AMP。这种差异促使他们打算鉴定出促进磷酸化酶激活的因子，以确定5-AMP作为磷酸化酶b激活剂的机制，虽然研究工作没能取得什么成效（这个问题年左右被莫诺/PM33所提出的酶调节变构模型所解决），但在研究过程中却于年偶然发现了2种形式的磷酸化酶发生相互转化的分子机制，即可逆蛋白质磷酸化RPP（reversibleproteinphosphorylation），[13~15]（其中前2篇被《生物化学杂志》列为-年百年来生物化学和分子生物学方面的经典论文[16]）它是细胞中广泛存在的一种基本代谢调节机制，其实质是一种控制细胞蛋白活性的生化反应。这一重大的原创突破性发现为揭示生命信息传递和查清癌症病因等奥秘提供了重要线索，为人类研究癌症的发病机理及防癌治癌指明了一条道路，对现代生物化学和现代医学具有重要指导意义。可逆蛋白质磷酸化修饰示意见图2，图中腺苷二磷酸ADP（adenosinediphosphate）是ATP失去末端1个磷酸根后的产物，Pi表示无机磷酸盐，P表示磷酸基团。年10月15日，时任西湖大学创始校长的施一公教授在北京人民大会堂举行的年全国科学道德和学风建设宣讲教育报告会上发言，其中说到“再举一个生命科学领域的例子，EdmondFischer和EdwinKrebs因为发现可逆蛋白质磷酸化于年获得了诺贝尔生理学或医学奖，但如果仔细阅读他们发表于年代的几篇关键性学术论文，你会发现他们当时对不少具体实验现象的理解和分析与我们现在的理解有一定差距，用今天的标准可以说不完全正确，但瑕不掩瑜，这些文章代表了当时最优秀和最有创意的突破。”科学是在不断发展和进步的，如果抛开历史背景而采用当今的标准去审视历史上的科学，这种做法本身可能就是不科学的。
年萨瑟兰/PM（首倡第二信使学说，信号转导之父）在研究肾上腺素和胰高血糖素升血糖机制时，发现这2种激素都可以激活磷酸化酶，进而使肝糖原分解。在费希尔和克雷布斯研究的同一时期，萨瑟兰及其助手也在
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